清末，淮河流域瘟疫肆虐，朝廷派遣御医房内的结拜兄弟龙大爷与方秀才前往诊治。方秀才发现瘟疫乃人为所致，欲上报朝廷，不料此举却引来了杀身之祸。龙二爷与龙家大奶奶素有私情，为掩盖罪行，二人合谋将罪名栽赃于方秀才。龙大爷虽知真相，却念及手足之情，在回家质问兄弟时旧病复发，因龙二爷未及时施救而身亡。方秀才一家被抄斩，其妻心儿在逃亡途中产下一子，而龙大奶奶与龙二爷的私生子也同时降生。心儿抱着孩子赶往法场见丈夫最后一面，被龙家追杀，慌乱中与产婆撞在一起，两个婴儿阴差阳错被抱错，心儿坠崖失踪。产婆不敢说出真相，这个秘密就此被埋藏了十八年。
十八年后，被关家收养的厚朴（实为龙家后代）已成为当地有名的医师，他心地善良，深得乡邻爱戴，心中一直喜欢着女孩镜心。而被方家抚养长大的舞笙（实为方家后代）虽才华横溢，却性格冷漠孤傲。五月节抢花赛上，厚朴与舞笙双双争夺第一，最终厚朴胜出，莲生对他一见钟情，而舞笙则因输给厚朴而心生怨恨。舞笙偷偷坐堂行医，却被厚朴当场反驳其医理，颜面扫地，二人嫌隙更深。
龙家二爷病重，莲生为拆散厚朴与镜心，设计让舞笙娶镜心冲喜。镜心虽百般不愿，却在舅舅的恳求下被迫答应。婚礼当天，厚朴大闹龙家，带镜心私奔，却遭龙家追捕。镜心被抓回后，龙大奶奶以她与厚朴有染为由，欲将其沉塘。危急关头，普洱提议再次验身，证明镜心仍是清白之身，她才得以死里逃生。但龙家并未善罢甘休，莲生又设计将镜心卖入龙家为婢，让她日夜伺候舞笙。镜心自此落入龙家魔掌，而厚朴也因上山采药救治奶奶时被龙家管家刺伤，昏迷山中。莲生虽找到厚朴，却被他坚决拒绝。
一场瘟疫，牵出两代人的恩怨；一次错换，改写四个人的命运。在菩提树下，因果循环的帷幕已然拉开，每个人都在命运的洪流中身不由己，走向那早已注定的结局。
